Điều gì xảy ra trong não gây ra bệnh trầm cảm?

Trong nhiều thập kỷ, các liệu pháp thuốc tốt nhất để điều trị chứng trầm cảm, như SSRI, đã dựa trên ý tưởng rằng não bị trầm cảm không có đủ chất dẫn truyền thần kinh serotonin. Tuy nhiên, trong gần như cùng thời gian đó, rõ ràng là lý thuyết đơn giản là sai. Nghiên cứu gần đây về nguyên nhân thực sự của chứng trầm cảm đang tìm ra manh mối trong các chất dẫn truyền thần kinh khác và nhận ra rằng não có khả năng thích nghi hơn nhiều so với những gì các nhà khoa học từng tưởng tượng. Các phương pháp điều trị chứng trầm cảm đang được phát minh lại bằng các loại thuốc như ketamine có thể giúp tái tạo các khớp thần kinh, từ đó có thể phục hồi hóa học não phải và cải thiện sức khỏe toàn bộ cơ thể.

Trong tập này, John Krystal(mở một tab mới), một nhà dược lý thần kinh tại Trường Y Yale, chia sẻ những phát hiện mới trong nghiên cứu sức khỏe tâm thần đang làm thay đổi hoàn toàn phương pháp điều trị tâm thần.

Bản ghi chép

STEVEN STROGATZ: Theo Tổ chức Y tế Thế giới, 280 triệu người trên toàn thế giới mắc chứng trầm cảm. Trong nhiều thập kỷ, những người mắc chứng trầm cảm mãn tính đã được cho biết vấn đề của họ nằm ở sự mất cân bằng hóa học trong não, cụ thể là sự thiếu hụt chất dẫn truyền thần kinh gọi là serotonin. Và dựa trên lý thuyết này, nhiều người đã được kê đơn thuốc chống trầm cảm được gọi là chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc, hay SSRI, để điều chỉnh sự mất cân bằng hóa học này.

Lý thuyết này đã trở thành quan niệm phổ biến, tuy nhiên ngay từ đầu, các nhà nghiên cứu đã đặt câu hỏi về vai trò của serotonin trong bệnh trầm cảm , mặc dù SSRI dường như mang lại sự giải tỏa đáng kể cho nhiều người.

Vậy, nếu hóa chất não kém không phải là gốc rễ của chứng trầm cảm mãn tính, thì là gì? Nếu suy nghĩ đằng sau SSRI là sai, tại sao chúng có vẻ có ích? Và liệu có thể khi chúng ta tiến gần hơn đến nguyên nhân thực sự của chứng trầm cảm, chúng ta cũng có thể tìm ra phương pháp điều trị tốt hơn cho các tình trạng khác không?

Tôi là Steve Strogatz(mở một tab mới)và đây là “Niềm vui của lý do”, một podcast từ Tạp chí Quanta , nơi người đồng dẫn chương trình của tôi là Janna Levin(mở một tab mới)và tôi lần lượt khám phá một số bí ẩn lớn nhất trong toán học và khoa học ngày nay.

[Chủ đề mờ dần]

Trầm cảm đã ảnh hưởng đến bạn bè và đồng nghiệp của tôi, và tôi chắc rằng nó cũng ảnh hưởng đến nhiều người trong số các bạn đang lắng nghe. Vì vậy, tôi mong muốn được tìm hiểu thêm về những huyền thoại, nguyên nhân và phương pháp điều trị trầm cảm trong Tháng nâng cao nhận thức về sức khỏe tâm thần này với bác sĩ dược lý thần kinh John Krystal.

John là chủ tịch của Khoa Tâm thần học Yale và là giáo sư tại Trường Y khoa Yale. Ông cũng là đồng giám đốc của Trung tâm Nghiên cứu Lâm sàng Yale và là đồng sáng lập của Freedom Biosciences, nơi phát triển liệu pháp ảo giác cho các rối loạn sức khỏe tâm thần. Ông là chuyên gia hàng đầu về thần kinh học về chứng nghiện rượu, rối loạn căng thẳng sau chấn thương, tâm thần phân liệt và trầm cảm, và có lẽ được biết đến nhiều nhất qua nghiên cứu của ông về ketamine như một phương pháp điều trị trầm cảm.

John, cảm ơn anh rất nhiều vì đã tham gia cùng chúng tôi hôm nay.

JOHN KRYSTAL: Steve, rất vui khi được ở đây.

STROGATZ: Tôi rất muốn tìm hiểu một số nghiên cứu mà anh đang thực hiện, và chúng ta sẽ làm, nhưng tôi nghĩ có lẽ để bắt đầu, chúng ta có thể tìm hiểu một số câu chuyện đằng sau giả thuyết mất cân bằng hóa học này đối với bệnh trầm cảm mà tôi đã đề cập trong phần giới thiệu. Tiền đề cơ bản của lý thuyết đó và cuộc tranh luận xung quanh nó là gì?

KRYSTAL: Chắc chắn rồi. Tôi nghĩ trong phần giới thiệu của bạn, bạn đã nói rất hay, đó là ngành tâm thần học có lịch sử khám phá ra phương pháp điều trị hiệu quả và tìm cách quay ngược lại từ phương pháp điều trị đó thành một cơ chế. Và sau đó giả định rằng cơ chế đơn giản đó giải thích cho tất cả những gì chúng ta hiểu về chứng trầm cảm. Trong trường hợp của thuốc chống trầm cảm như SSRI, lịch sử của chúng thực sự bắt đầu từ năm 1957.

Và trong năm đó, một loại thuốc, thuốc chống trầm cảm ba vòng, lần đầu tiên được phát hiện có hiệu quả trong việc điều trị các triệu chứng của bệnh trầm cảm. Và sau đó vào những năm 1960, người ta phát hiện ra rằng những loại thuốc này hoạt động bằng cách ngăn chặn sự hấp thụ của hai chất dẫn truyền: một là serotonin, một là norepinephrine. Ý tưởng về sự mất cân bằng hóa học này một phần xuất phát từ việc cố gắng tìm ra những thay đổi về mức độ của các chất hóa học này trong não.

Mọi người cho rằng nếu một loại thuốc có tác dụng điều trị chứng trầm cảm bằng cách tăng mức serotonin và norepinephrine trong não, thì phải có một số bất thường trong hai hệ thống này trong não và cơ thể, điều này giải thích cho hiệu quả của thuốc. Và vì vậy, họ đã đi săn chúng. Và điều thường xảy ra khi bạn đi săn một thứ gì đó là bạn tìm thấy những manh mối, một loại bản đồ kho báu, ám chỉ serotonin và norepinephrine theo một cách nào đó trong sinh học của chứng trầm cảm.

Có rất nhiều dấu hiệu cho thấy hệ thống serotonin và norepinephrine có liên quan đến quá trình sinh học của bệnh trầm cảm, nhưng không phải theo cách đơn giản như mọi người nghĩ vào những năm 70.

Nhưng nó cũng phát triển từ nhu cầu của các bác sĩ kê đơn những loại thuốc này để cố gắng giải thích cho bệnh nhân lý do tại sao chúng có tác dụng. Bởi vì khi bệnh nhân nói, “Tại sao tôi cần dùng Prozac?” Tôi ngờ rằng thật khó xử khi nói, “Ồ, chúng tôi thực sự không biết Prozac hoạt động như thế nào”, và “nó có vẻ có tác dụng”, và “nếu bạn dùng nó, thì bạn sẽ, bạn biết đấy — hãy tin tôi, nó có thể sẽ giúp bạn”.

Nhưng thực ra, ở một mức độ nào đó, đó là điều họ nên nói vào thời điểm đó. Bởi vì ý tưởng rằng trầm cảm là serotonin thấp đã bị bác bỏ bởi thực tế là những loại thuốc này làm tăng mức serotonin trong vòng một giờ sau khi uống thuốc. Nói cách khác, chúng chặn sự tái hấp thu. Nhưng bạn thường không khỏi trầm cảm trong nhiều tuần, nếu bạn đủ may mắn để khỏi bệnh. Và bạn không đạt đến mức đỉnh điểm trong nhiều tháng sau khi bắt đầu dùng những loại thuốc này.

Và vì vậy, ngay từ đầu khi những loại thuốc này được kê đơn, chúng ta đã thấy rõ rằng chứng trầm cảm phức tạp hơn nhiều so với mức serotonin hoặc norepinephrine thấp, và những loại thuốc này hoạt động bằng cách tạo ra những sự thích nghi trong não theo thời gian, giải thích cho tác dụng điều trị của chúng. Những sự thích nghi đó là gì, chúng ta vẫn đang khám phá.

Và vì vậy tôi muốn nói, để trả lời cho câu hỏi thường được hỏi, đó là: Nếu trầm cảm không chỉ đơn thuần là sự bất thường của serotonin, tại sao bạn lại kê đơn SSRI? Và tôi nghĩ câu trả lời là thông qua serotonin và norepinephrine, chúng ta có thể thúc đẩy khả năng phục hồi của não chống lại những tác động tiêu cực của căng thẳng và trầm cảm lên não.

Một trong những quan niệm sai lầm lớn về hóa học não là não bị chi phối bởi norepinephrine và serotonin. Cùng nhau, norepinephrine và serotonin chỉ chiếm một vài phần trăm các khớp thần kinh trong não. Và phần lớn, xa lộ thông tin lớn của não, chiếm hơn 90% các khớp thần kinh của não, là các tế bào thần kinh sử dụng một loại hóa chất khác gọi là glutamate để giao tiếp.

STROGATZ: Hmm. Để tôi dừng lại một chút nhé. Khi bạn nói về các khớp thần kinh như thể liên quan đến serotonin hoặc glutamate, hãy để tôi kiểm tra xem tôi có hiểu không. Vì vậy, tôi có các tế bào thần kinh. Chúng có các sợi đi ra khỏi chúng, các sợi trục. Cuối cùng, có các khớp thần kinh nơi các tế bào thần kinh kết nối với các tế bào thần kinh khác, đúng không? Có mối liên hệ này. Bây giờ, tôi hơi ngạc nhiên khi bạn nghĩ về chúng như liên quan đến một loại chất dẫn truyền thần kinh. Đúng vậy không? Rằng tại một khớp thần kinh nhất định, nó sẽ thải ra serotonin hoặc glutamate? Chúng ta có nên nghĩ về nó như vậy không? Một khớp thần kinh, một loại chất dẫn truyền thần kinh?

KRYSTAL: Vâng, câu chuyện phức tạp hơn một chất dẫn truyền thần kinh trên mỗi tế bào thần kinh. Đó là giáo điều, nhưng hóa ra não bộ phức tạp hơn, nhưng tôi sẽ đơn giản hóa quá mức để nói về chất dẫn truyền thần kinh chính mà chúng giải phóng. Chất dẫn truyền thần kinh chính của các tế bào thần kinh glutamate này là glutamate, serotonin, serotonin, GABA, GABA. Vì vậy, chúng ta sẽ sử dụng quy ước đó.

Điều thực sự đáng chú ý về lịch sử nghiên cứu về bệnh trầm cảm là vì một số tác động của căng thẳng được trung gian bởi norepinephrine và serotonin, và vì thuốc chống trầm cảm có tác dụng nhờ norepinephrine và serotonin — ít nhất là các thuốc chống trầm cảm ban đầu — nên chúng ta cho rằng bệnh trầm cảm chỉ liên quan đến một số ít phần trăm các khớp thần kinh trong não.

Và chúng ta càng tìm hiểu nhiều hơn về chức năng não, thì đường thông tin chính của não, hệ thống glutamate và cơ chế điều chỉnh ức chế chính của não đối với glutamate càng rõ hơn… Glutamate có tính kích thích và tác dụng của nó được cân bằng bởi một chất hóa học khác gọi là GABA, là chất dẫn truyền ức chế chính của não. Và do đó, hoạt động cân bằng tuyệt vời trong não thường được quản lý chủ yếu bởi sự tương tác của GABA để ức chế và glutamate để kích thích.

STROGATZ: Được rồi. Bây giờ, tôi có thể yêu cầu anh giải thích các ý tưởng về ức chế so với kích thích không? Anh đã đề cập đến những ý tưởng đó. Anh có ý gì khi nói vậy?

KRYSTAL: Vậy, khi bạn có một suy nghĩ… Giả sử. Bạn đang nghĩ, “Krystal đang nói về điều gì thế?”, ví dụ. Và, suy nghĩ đó được tạo ra từ một tế bào thần kinh glutamate hoặc một nhóm tế bào thần kinh glutamate chiếu đến một nhóm tế bào thần kinh glutamate khác chiếu đến một nhóm tế bào thần kinh glutamate khác.

Nhưng những tế bào thần kinh đó, hoạt động của chúng thực sự được điều chỉnh chặt chẽ về mặt cường độ kích hoạt và thời gian kích hoạt của chúng bằng cách ức chế. Vì vậy, não tạo ra thông tin thông qua sự kích thích, nhưng được điều chỉnh và trở nên hoạt động thông qua sự ức chế.

Nếu không có GABA, não sẽ giống như một chiếc TV hoặc radio ồn ào, nơi bạn sẽ nghe thấy tất cả tiếng ồn xung quanh và sẽ khó để xác định tín hiệu là gì. Nhưng sự cân bằng phù hợp giữa sự kích thích và ức chế mang lại cho chúng ta một tín hiệu thông tin rõ ràng, tốt đẹp trong não.

Và thông tin đó có thể là một ý tưởng, nhưng nó cũng có thể là sự kiểm soát cảm xúc của bạn. Và vì vậy, tất cả các chức năng của não đều bị ảnh hưởng bởi đặc tính tín hiệu nhiễu này. Và hóa ra trong chứng trầm cảm, những đặc tính tín hiệu nhiễu đó bị tổn hại trong các mạch liên quan đến việc điều chỉnh tâm trạng, dự đoán phần thưởng, trong động lực và sự chú ý, và thậm chí là trí nhớ.

Và vì vậy, khi mọi người bị trầm cảm, họ không cảm thấy vui vẻ. Có sự xáo trộn trong mạch phần thưởng và động lực. Họ gặp khó khăn trong việc tập trung sự chú ý. Họ có các triệu chứng khác phát sinh từ loại giao tiếp ồn ào ở các trung tâm trong não liên quan đến việc điều chỉnh cảm xúc.

Càng nghiên cứu sâu hơn về sinh học phân tử của bệnh trầm cảm, chúng ta càng hiểu rằng những thay đổi này vô cùng phức tạp. Và một phần phát sinh từ những thay đổi vốn có trong bệnh lý ở các tế bào thần kinh, do đó mô hình gen do tế bào thần kinh đó biểu hiện bị thay đổi theo nhiều cách khác nhau. Nó xảy ra ở các tế bào thần kinh glutamate. Nó xảy ra ở các tế bào thần kinh ức chế GABA.

Nhưng nó cũng xảy ra ở các loại tế bào khác. Có những tế bào được gọi là tế bào thần kinh đệm hỗ trợ các chức năng thần kinh . Tế bào thần kinh đệm lau sạch glutamate được giải phóng và đảm bảo rằng không có quá nhiều glutamate trôi nổi xung quanh đến mức nó trở nên độc hại đối với các tế bào thần kinh.

Có một loại tế bào khác liên quan đến sinh học của bệnh trầm cảm, được gọi là microglia. Bây giờ microglia, cái tên nghe có vẻ như chúng chỉ là những tế bào thần kinh đệm nhỏ xíu, nhưng thực chất chúng không phải vậy.

Microglia là tế bào miễn dịch của não. Và hóa ra một quá trình trong cơ thể gọi là viêm, gây đau khớp, góp phần gây ra bệnh hen suyễn, có thể làm tăng huyết áp, trong não kích hoạt microglia, tạo ra các quá trình viêm trong não , làm tổn hại đến cấu trúc và chức năng của tế bào thần kinh và góp phần gây ra nguy cơ trầm cảm.

STROGATZ: Ừm.

KRYSTAL: Càng tìm hiểu về sinh học của bệnh trầm cảm, chúng ta càng nhận ra rằng trầm cảm là một sinh học liên quan đến rất nhiều, rất nhiều, rất nhiều loại tế bào khác nhau trong não. Và nó liên quan đến các quá trình góp phần gây bệnh cho toàn bộ cơ thể.

Tại sao chế độ ăn uống lại có ích? Tại sao tập thể dục lại có ích? Tại sao ngủ nhiều lại có ích? Tại sao tất cả những hoạt động lành mạnh này, vốn tốt cho sức khỏe toàn diện của cơ thể bạn, lại có ích cho sức khỏe trầm cảm của bạn? Đó là vì rất nhiều hoạt động mà tập thể dục thực hiện để thúc đẩy sức khỏe trong cơ thể bạn, có một phiên bản của hoạt động đó diễn ra trong não bạn.

STROGATZ: Tuyệt quá. Đó là một cuộc thảo luận rất bổ ích, ví dụ như microglia, tôi chưa từng nghe đến. Tôi đã nghe nói mơ hồ rằng tình trạng viêm mãn tính có thể ảnh hưởng đến rất nhiều thứ mà theo truyền thống chúng ta không nghĩ chỉ là các bệnh viêm. Chính xác thì điều gì đang xảy ra với microglia, và chúng đang bị rối tung như thế nào?

KRYSTAL: Vậy nên, microglia là một trong những tế bào não mà tôi yêu thích nhất hiện nay.

STROGATZ: À ha!

KRYSTAL: Nhiều loại hormone căng thẳng kích hoạt các tế bào vi giao và giải phóng các chất gây viêm như cytokine.

Nhưng một trong những điều chúng ta đã học được về microglia khiến chúng trở nên thú vị đối với tôi là chúng tham gia vào quá trình dọn dẹp trong não. Chúng bao quanh các khớp thần kinh giống như các loại tế bào thần kinh đệm khác. Và chúng có thể tham gia vào quá trình bảo vệ các khớp thần kinh, chúng có thể giải phóng các yếu tố tăng trưởng thần kinh hoặc khi chúng được kích hoạt miễn dịch, chúng sẽ loại bỏ các khớp thần kinh.

Và vì vậy chúng tôi nghĩ rằng microglia có liên quan ở một mức độ nào đó trong một phát hiện tương đối mới. Nếu bạn nhìn vào những người bị trầm cảm từ trung bình đến nặng, đặc biệt là trầm cảm dai dẳng, và bạn sử dụng một kỹ thuật gọi là chụp cắt lớp phát xạ positron, hay quét PET, cho phép chúng ta định lượng một số protein nhất định trong não, chúng ta có thể đo mật độ các khớp thần kinh trong não. Và những người bị trầm cảm từ trung bình đến nặng cho thấy sự giảm sút ở nhiều phần khác nhau của não về mật độ khớp thần kinh, điều này cho chúng ta biết rằng các khớp thần kinh này đang bị loại bỏ.

Chúng ta biết rất nhiều về việc loại bỏ synap dựa trên nghiên cứu trên động vật. Các loại căng thẳng nghiêm trọng ở động vật gây ra việc loại bỏ các synap trong não và trên thực tế, có thể cắt tỉa toàn bộ các nhánh đầu vào hoặc các nhánh cây, thành một tế bào.

Đây thực sự là một hiểu biết sâu sắc quan trọng vì nó giúp tạo ra bối cảnh để diễn giải một số phát hiện cơ bản về khoa học thần kinh, xuất phát từ phòng thí nghiệm của người đồng nghiệp và người bạn quá cố của tôi, Ronald Duman(mở một tab mới)và thẳng thắn mà nói, một đồng nghiệp khác cũng vừa mới qua đời, George Aghajanian(mở một tab mới). Ron và George đã nghiên cứu tác dụng của một loại thuốc mà chúng tôi đã nghiên cứu trong bệnh trầm cảm có tên là ketamine. Chúng ta có thể quay lại vấn đề đó chi tiết hơn, nhưng hiện tại chúng tôi có một số dữ liệu chụp cắt lớp phát xạ positron rất sơ bộ cho thấy rằng liều lượng ketamine đơn lẻ có thể tái tạo các khớp thần kinh này ở những bệnh nhân trầm cảm.

Điều thú vị là một liều ketamine duy nhất ở một người khỏe mạnh không làm tăng mật độ các khớp thần kinh. Tuy nhiên, một liều ketamine duy nhất sẽ tái tạo các khớp thần kinh đã mất. Tôi muốn coi đó là một dấu hiệu cho thấy loại thuốc này tuyển dụng các cơ chế phục hồi vốn có của não để phục hồi cấu trúc não bình thường và chức năng não bình thường.

STROGATZ: Quay trở lại với ký ức thời thơ ấu của tôi về việc học sinh học, trước khi tôi chắc chắn rằng bất kỳ điều gì trong số này thực sự được hiểu, chúng tôi đã được cho biết rằng não không phải là một thứ dẻo dai, có thể thay đổi. Và vì vậy, ý tưởng rằng trong một khoảng thời gian, tôi không biết, vài phút hoặc vài giờ sau khi dùng ketamine, tôi có thể bắt đầu thấy sự tái tạo synap — tôi đã nghe đúng không?

KRYSTAL: Bạn hoàn toàn đúng ở cả hai phần. Quay trở lại những năm 1970 — lịch sử cổ đại — bạn biết đấy, chúng ta không có những công cụ cần thiết để thực sự hiểu được khả năng dẻo dai của não.

Những dạng khả biến thần kinh này bắt đầu được nghiên cứu vào những năm 1970 và 1980. Và sau đó, thực sự, với sự ra đời của các loại hình ảnh khoa học thần kinh cơ bản mới, bạn thực sự có thể thấy những chiếc gai này mọc ra từ các sợi nhánh, nơi chúng tạo ra các kết nối synap.

Bạn nhận ra rằng, não không phải là tĩnh. Nó cực kỳ, không thể tin được là có thể thay đổi. Và nó đưa ra những ý tưởng thực sự cơ bản rằng chúng ta không chỉ muốn điều trị chứng trầm cảm bằng cách khai thác tính dẻo của não, mà còn có những cơ hội để điều trị các rối loạn khác mà chúng ta không điều trị hiệu quả như chúng ta nên làm.

STROGATZ: Ngay khi bạn bắt đầu nói về — tôi nghĩ bạn đã sử dụng tính từ “gai” — tôi cảm thấy như mình nhớ đã học ở đâu đó rằng khi ký ức được lưu lại, mọi thứ có thể xảy ra ở cấp độ các nhánh cây thần kinh.

KRYSTAL: Chắc chắn rồi. Tính dẻo thần kinh là phương tiện lưu trữ ký ức. Và có nhiều loại ký ức khác nhau, đúng không? Có ký ức về nơi bạn đã đi nghỉ vào mùa hè năm ngoái. Có ký ức về cách bạn chơi “Für Elise” trên đàn piano. Và do đó, có những loại ký ức khác nhau được lưu trữ trong các mạch khác nhau trong não và đôi khi được lưu trữ bằng các loại cơ chế lưu trữ khác nhau. Và đây thực sự, thực sự là cốt lõi của cách chúng ta nghĩ rằng một số loại phương pháp điều trị nhất định đang hoạt động. Vì vậy, ví dụ, rối loạn căng thẳng sau chấn thương là một ký ức không thích nghi. Nghiện là một ký ức không thích nghi.

Có nhiều cách mà chúng ta đang học về cách điều khiển tính dẻo của não, mà chúng ta có thể khai thác một cách có chủ đích hoặc vô tình để điều trị những tình trạng này, thông qua liệu pháp tâm lý, và tôi nghĩ là thông qua sự kết hợp giữa các phương pháp điều trị nhắm vào tính dẻo của não với liệu pháp hành vi.

STROGATZ: Chúng tôi sẽ quay lại ngay sau khi nhận được tin nhắn này.

STROGATZ: Để tôi quay lại với ketamine. Ý tôi là, chắc chắn một số thính giả của chúng ta đã từng nghe đến ketamine. Tôi phải nói rằng, nó có những hàm ý không mấy dễ chịu nếu bạn nghe nói đến nó như một loại thuốc trên phố. Tôi đã từng nghe nó được gọi là thuốc hiếp dâm khi hẹn hò, trong trường hợp tệ nhất, đúng không? Ý tôi là — nhưng sau đó, khi chuẩn bị cho cuộc thảo luận của chúng ta, tôi cũng biết rằng trong Chiến tranh Việt Nam, đôi khi nó được sử dụng để gây mê trên chiến trường, rằng bạn có thể giúp những người bị thương nặng, khủng khiếp. Dù sao thì, bạn nên cho chúng tôi biết, ý tôi là, có thể cung cấp cho chúng tôi một chút thông tin cơ bản về ketamine trước.

KRYSTAL: Chắc chắn rồi. Vâng, rõ ràng là bạn đã làm bài tập về nhà về vấn đề này, vì những loại thuốc này có khả năng gây lạm dụng. Ketamine là đứa con ghẻ thực tế hơn của một loại thuốc mạnh hơn và có tác dụng kéo dài hơn được phát triển vào những năm 1950, được gọi là phencyclidine hoặc bụi thiên thần. Và ketamine là một loại thuốc ít mạnh hơn và có tác dụng rất ngắn, có tác dụng tương tự, đó là chặn một trong các thụ thể glutamate trong não.

Nói cách khác, khi glutamate được giải phóng, có nhiều mục tiêu phân tử khác nhau cho glutamate đó. Và một loại thụ thể cho glutamate là loại phụ NMDA. Và hóa ra thụ thể glutamate NMDA là một nút quan trọng trong não để khởi tạo tính dẻo thần kinh.

Điều đáng chú ý về ketamine là trong khi ketamine làm giảm tính dẻo thần kinh khi thuốc còn trong cơ thể bạn, nó lại kích hoạt các phản ứng ở bệnh nhân trầm cảm, giúp tăng cường tính dẻo thần kinh, chẳng hạn như 24 giờ sau đó. Và vì vậy, nếu bạn thực hiện liệu pháp hành vi nhận thức cho bệnh trầm cảm, chẳng hạn như 24 giờ sau đó, bạn có thể tăng cường tác động điều trị của ketamine. Bạn có thể tận dụng khoảng thời gian này, có vẻ như, để thúc đẩy quá trình phục hồi điều trị.

Ketamine có nhiều tác dụng đối với những người mắc các dạng trầm cảm kháng trị, chỉ do chính loại thuốc này gây ra. Ví dụ, trong chứng trầm cảm, chúng ta có bằng chứng về ít nhất ba loại bệnh lý khác nhau liên quan đến khớp thần kinh glutamate. Một là sự loại bỏ khớp thần kinh mà tôi đã đề cập trước đó. Hai là các khớp thần kinh không hoạt động tốt, chúng kém hiệu quả hơn. Và ba là, glutamate được giải phóng không được xử lý hiệu quả do sự thỏa hiệp của tế bào thần kinh đệm và các yếu tố khác.

Và có vẻ như ketamine giải quyết được cả ba dạng bệnh lý glutamate này: tái tạo synap, phục hồi hiệu quả synap và bù đắp cho tình trạng kích thích quá mức thụ thể glutamate.

Và trên hết, có những cơ hội này cho sự phối hợp với các loại liệu pháp tâm lý khác nhau nhắm vào các thời điểm khác nhau liên quan đến việc truyền ketamine. Vì vậy, có rất nhiều thứ đang diễn ra với loại thuốc đơn giản nhỏ bé này có vẻ như có thể giúp ích cho chứng trầm cảm, có thể là chứng nghiện, có thể là chứng rối loạn căng thẳng sau chấn thương và một số loại tình trạng khác.

STROGATZ: Vâng, tôi nghĩ đây có thể là điểm mà chúng ta nên đề cập rằng anh là người đồng sáng lập một công ty công nghệ sinh học đang nghiên cứu ketamine, có tên là Freedom Biosciences. Khi anh bắt đầu, anh hy vọng đạt được điều gì?

KRYSTAL: Giống như nhiều thứ khác, đây là một tai nạn may mắn. Chúng tôi rất quan tâm đến việc nghiên cứu các cơ chế mà ketamine hoạt động. Chúng tôi cho rằng nếu chúng tôi thực sự hiểu sâu sắc cách ketamine ảnh hưởng đến não, thì điều đó có thể dẫn chúng tôi đến những loại thuốc hiệu quả hơn ketamine, kéo dài hơn ketamine, có ít tác dụng phụ hơn ketamine, v.v.

STROGATZ: Vậy đợi đã, anh đang nghiên cứu ketamine để tìm ra loại thuốc tốt hơn ketamine à?

KRYSTAL: Vâng. Vậy thì, có lẽ chúng ta nên quay lại lịch sử một chút. Vì vậy, các đồng nghiệp của tôi và tôi bắt đầu nghiên cứu ketamine vào khoảng năm 1990.

STROGATZ: Ừm.

KRYSTAL: Năm 1995, chúng tôi lần đầu tiên cho bệnh nhân trầm cảm dùng ketamine trong một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên và phát hiện ra tác dụng chống trầm cảm nhanh chóng. Và vì vậy, lần đầu tiên chúng tôi trình bày kết quả ketamine của mình trước công chúng là vào năm 1997, 25 năm trước. Và sau thời điểm đó, ketamine đã được nhóm của chúng tôi và nhiều, nhiều nhóm khác nghiên cứu.

Một phiên bản ketamine có tên là S-ketamine được Johnson & Johnson phát triển, hiện được bán trên thị trường với tên Spravato. Nó đã được FDA chấp thuận vào năm 2019 như một loại thuốc điều trị các dạng trầm cảm kháng trị và là thuốc chống trầm cảm mới về mặt cơ chế đầu tiên trong 50 năm.

Đây thực sự là một bước tiến sâu sắc cho lĩnh vực này và là một loại phương pháp điều trị mới đáng chú ý. Đầu tiên, nó phản ứng nhanh chóng. Thay vì mất nhiều tuần để có hiệu lực, nhiều người sẽ có phản ứng lâm sàng hoặc thậm chí thuyên giảm trong vòng 24 giờ sau khi dùng một liều.

STROGATZ : Thật không thể tin được, tuyệt vời.

KRYSTAL: Nhìn chung, hầu hết các chiến lược chống trầm cảm có hiệu quả với khoảng 10-20% những người có triệu chứng trầm cảm kháng trị. Nhưng ketamine có hiệu quả với khoảng 50-75% bệnh nhân, vì vậy đây là loại điều trị hiệu quả hơn đáng kể.

Dữ liệu do Johnson & Johnson thu thập cho thấy ketamine có thể bảo vệ gấp đôi chống lại các triệu chứng trầm cảm tái phát sau khi mọi người đáp ứng so với thuốc chống trầm cảm thông thường. Nói cách khác, 25 phần trăm tái phát sau một năm trái ngược với khoảng 50 đến 75% bệnh nhân tái phát khi dùng thuốc chống trầm cảm thông thường.

Hai dữ liệu mới cực kỳ thú vị đến từ dữ liệu theo dõi dài hạn. Một là S-ketamine làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong thời gian dài. Nói cách khác, nó làm giảm tỷ lệ tự tử khoảng mười lần và làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

Trầm cảm là một phần của sức khỏe toàn thân. Nó phát sinh từ các bệnh toàn thân như viêm. Và điều trị trầm cảm góp phần, giống như tập thể dục và chế độ ăn uống, vào sức khỏe toàn thân của bạn. Đây là một điều đáng kinh ngạc. Chúng tôi có một loại thuốc mới có tác động thực sự rộng rãi không chỉ đối với chứng trầm cảm mà còn đối với sức khỏe tổng thể của bạn.

Nhưng đây là một khám phá mà chúng ta đã nói đến cách đây 25 năm. Và, bạn biết đấy, khoa học là một quá trình không ngừng nghỉ. Bạn không bao giờ, bạn không bao giờ nói, “Chúng ta đã giải quyết được rồi. Chúng ta xong rồi. Chúng ta có thể về nhà. Chúng ta có thể đi nghỉ mát”, đúng không? Chúng ta không làm vậy vì mỗi lần chúng ta — mỗi lần chúng ta thực hiện một loại tiến bộ, nó mở ra 100 câu hỏi khác mà chúng ta muốn theo đuổi.

STROGATZ: Vâng, lùi lại một bước, bạn biết đấy, trong xã hội, có rất nhiều người trẻ bị trầm cảm ngày nay. Chúng ta nghe nói về tỷ lệ trầm cảm gia tăng, và tôi chỉ tự hỏi liệu bạn có suy nghĩ gì về điều đó không. Chuyện gì đang xảy ra vậy, có bình luận cụ thể nào không?

KRYSTAL: Vâng, bạn biết đấy, tôi, tôi nghĩ rằng có quá nhiều điều đang diễn ra trên thế giới này, điều đó thật đáng buồn.

STROGATZ: Ừm. Vâng. Không, đúng vậy.

KRYSTAL: Và đó là, bạn biết đấy — những điều đã xảy ra ở Hoa Kỳ, sự hỗn loạn chính trị mà chúng ta đã trải qua, các vấn đề chủng tộc mà chúng ta đã trải qua ở đất nước này, các cuộc chiến tranh toàn cầu đang diễn ra. Thật nản lòng.

Chúng ta đã trải qua một giai đoạn với Covid, khi các gia đình bị ảnh hưởng khủng khiếp do mất mát hoặc thậm chí là nhập viện kéo dài của người thân và các thành viên trong gia đình. Và sau đó, trên hết là sự phân mảnh của các vòng tròn bạn bè, các kết nối xã hội mà chúng ta đã có trong thời gian dài trong Covid, tôi nghĩ đã khiến chúng ta dễ bị tổn thương hơn trước tất cả những điều mà chúng ta phải đối mặt trên thế giới ngày nay.

Và, bạn biết đấy, việc trở thành một thiếu niên đã đủ khó khăn ngay cả trong những hoàn cảnh tốt nhất. Và việc trải qua tất cả những điều này thực sự là điều vượt quá sức chịu đựng của nhiều người. Và vì vậy, thanh thiếu niên là một trong những nhóm có thời gian đặc biệt khó khăn.

STROGATZ: Chắc chắn rồi. Vâng, để tôi, để tôi kết thúc bằng một lưu ý nhẹ nhàng hơn. Vậy thì việc nghiên cứu về bệnh trầm cảm hẳn là một trải nghiệm khá nặng nề đối với cá nhân bạn, và tôi tự hỏi liệu có điều gì đó làm nhẹ gánh nặng của bạn, mang lại cho bạn niềm vui trong công việc này không?

KRYSTAL: Bạn biết đấy, thật thú vị khi bạn nói như vậy. Ý tôi là, đúng là như vậy, việc ngồi với một người đang trong tình trạng đau khổ về mặt cảm xúc cực độ có thể là một trải nghiệm đau đớn đối với nhà trị liệu. Nhưng nhà trị liệu, bác sĩ tâm thần, là người mang đến hy vọng. Và vì vậy, mỗi bệnh nhân mà tôi ngồi cùng, tôi hình dung họ sẽ khỏe hơn và tôi hình dung ra một lộ trình điều trị mà chúng ta sẽ cùng nhau trải qua.

Và một trong những điều đáng chú ý về ketamine mà không thể định lượng được, nhưng tôi tin là cực kỳ quan trọng, đó là việc điều trị này có thể hiệu quả đối với rất nhiều người giúp bác sĩ và bệnh nhân không bỏ cuộc.

Có một nghiên cứu được tiến hành vào những năm 1990 cho biết nếu bạn không khỏe hơn trong năm đầu tiên điều trị, khả năng bạn khỏe hơn trong bốn năm tiếp theo là khá thấp. Nhưng giờ thì không còn như vậy nữa.

Chúng ta có những phương pháp điều trị hiệu quả. Chúng ta có ketamine, chúng ta có S-ketamine, chúng ta có liệu pháp sốc điện, chúng ta có những hình thức mới của kích thích từ xuyên sọ. Chúng ta sẽ sớm có psilocybin để điều trị chứng trầm cảm. Chúng ta có thể sẽ có MDMA để điều trị PTSD. Đây là những tiến bộ đầy cảm hứng và hy vọng giúp các bác sĩ và những người đang được điều trị có niềm tin rằng họ sẽ phục hồi. Đó thực sự là một tiến bộ mang tính chuyển đổi. Và là điều mà tôi thấy truyền cảm hứng mỗi ngày.

STROGATZ: Vâng, cảm ơn anh rất nhiều. Chúng tôi đã nói chuyện với bác sĩ tâm thần [và] nhà dược lý thần kinh John Krystal của Yale về nguyên nhân và phương pháp chữa trị tiềm năng cho bệnh trầm cảm. John, cảm ơn anh rất nhiều vì đã tham gia cùng chúng tôi.

KRYSTAL : Steve, rất vui được gặp bạn. Cảm ơn bạn.

STROGATZ : Nếu bạn hoặc người quen của bạn đang gặp khó khăn hoặc khủng hoảng, bạn không đơn độc. Có thể nhận được sự trợ giúp thông qua Đường dây nóng về Tự tử & Khủng hoảng 988(mở một tab mới). Gọi hoặc nhắn tin 9-8-8 hoặc trò chuyện trực tiếp tại trang web 9-8-8 Lifeline dot org.

STROGATZ : Cảm ơn vì đã lắng nghe. Nếu bạn đang thích “The Joy of Why” và bạn chưa đăng ký, hãy nhấn nút đăng ký hoặc theo dõi nơi bạn đang nghe. Bạn cũng có thể để lại đánh giá cho chương trình — điều này giúp mọi người tìm thấy podcast này.

“The Joy of Why” là một podcast từ Quanta Magazine , một ấn phẩm biên tập độc lập được hỗ trợ bởi Simons Foundation(mở một tab mới). Quyết định tài trợ của Quỹ Simons không ảnh hưởng đến việc lựa chọn chủ đề, khách mời hoặc các quyết định biên tập khác trong podcast này hoặc Tạp chí Quanta .

“The Joy of Why” được sản xuất bởi PRX Productions(mở một tab mới); nhóm sản xuất gồm Caitlin Faulds, Livia Brock, Genevieve Sponsler và Merritt Jacob. Nhà sản xuất điều hành của PRX Productions là Jocelyn Gonzales. Morgan Church và Edwin Ochoa đã hỗ trợ thêm. Từ Tạp chí Quanta , John Rennie và Thomas Lin đã cung cấp hướng dẫn biên tập, với sự hỗ trợ của Matt Carlstrom, Samuel Velasco, Nona Griffin, Arleen Santana và Madison Goldberg.

Nhạc nền của chúng tôi đến từ APM Music. Julian Lin đã nghĩ ra tên podcast. Nghệ thuật của tập phim là của Peter Greenwood và logo của chúng tôi là của Jaki King và Kristina Armitage. Xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến Trường Báo chí Columbia và Bert Odom-Reed tại Cornell Broadcast Studios.

Tôi là người dẫn chương trình, Steve Strogatz. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc bình luận nào cho chúng tôi, vui lòng gửi email cho chúng tôi theo địa chỉ quanta@simonsfoundation.org .